调整生活方式的介入性干预对于防治2型糖尿病的重要意义（六 延伸 18 影响糖尿病的其它风险因子 – 高脂肪及高胆固醇 4）
Omega-9类不饱和脂肪酸对于人体健康的影响作用
说起ω-9类不饱和脂肪酸，我们主要是关注油酸（oleic acid）这种单元不饱和脂肪酸（如下图所示）；然而请注意，从定义上来说，此类脂肪酸同样也可以是多元不饱和性的（请参见一期的内容）。
油酸是一种饮食中常见的单元不饱和脂肪酸，对于它的科学及医学研究由来已久。考虑到橄榄油（olive oil）是此前介绍过的“地中海式饮食”的重要烹调成分，而这种液态油脂的主要组成分子是油酸，由此对于“地中海式饮食”如何影响健康的研究也会具体延伸至油酸。在美国国家医学图书馆的PubMed数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）上面用“oleic”作为关键词进行检索，可以查找到近2万篇各式各样的文章。如果输入“oleic acid”的字眼，PubMed的下拉式菜单会自动建议一些相关搜索；根据其使用频率不同，依次包括“炎症、肺、心血管疾病、癌症、皮肤、大脑、肝脏以及肥胖”，等等。由此我们对于有关油酸的研究范畴，可以获得一个初步概念。
由于我对于这些相关研究的了解有限，在此所介绍的内容主要是通过阅读文章获得的，多少有些“管中窥豹“的意思。假如把各种复杂的知识点面用“一二三”的列表方式来概括，恐怕是很糟糕的；不过为了帮助读者，也让自己可以从复杂的信息之中理出一个头绪，我偶尔还是会采用在“冒号”之后发布声明的方式。回到我们最初在“健康长寿微笔记”创刊词之中所提到的话题，学习是一个渐进的过程，在认真进行的前提之下，并不必担心偶尔会出现误差甚至错误；而王阳明所说的“知行合一”，“知中有行，行中有知”，同样是适用于科学研究的。
ω-9类脂肪酸（以油酸为代表）的作用 – 在此我借鉴了一个网页的介绍（参见http://mooscience.com/Oleic-Acid.html），在逐条列举它所提供的研究证据之时，也会加以分析评论，并补充一些相关内容。
降低血压 – 以上网页提到由一个西班牙研究小组在1996年发表于《高血压杂志》上面的一篇文章，在一项规模非常小的临床试验之中，给16名50至60岁左右的妇女提供总共为期八周的富含油酸的食物（橄榄油或是葵花籽油）。试验的流程设计为，在采用以上两种食物中的一种达到四周以后，停用四周，然后转为使用另外一种食物，继续进行四周的试验。通过对于受试者的一些生化指标的分析，研究人员发现，两种富含油酸的食物都提高了高密度载脂蛋白胆固醇（HDL）的浓度，然而它们对于红细胞细胞膜所含的其它脂肪酸分子的浓度产生了不同的影响。值得注意的是，与葵花籽油相比，橄榄油食物提高了红细胞中胆固醇的浓度，并降低了磷脂的浓度，由此提高了两者之间的比例。不仅如此，橄榄油食物还增加了红细胞细胞膜所含的属于ω-7单元不饱和脂肪酸的棕榈油酸浓度，并且提高了ω-3多元不饱和脂肪酸的浓度，特别是降低了ω-6和ω-3不饱和脂肪酸脂肪酸之间的比例。此外橄榄油还帮助降低了收缩压及舒张压，而同样含有较多油酸的葵花籽油则没有这种效果（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8986934）。
根据另外一项研究的结果表明，每100克初榨橄榄油（virgin olive oil）可以含有约80克油酸（C18:1n9）以及不到10克属于ω-6多元不饱和脂肪酸的亚油酸（linoleic acid，C18:2n6），而同样重量的葵花籽油则含有约25克油酸以及约60克亚油酸。由此可见，也许橄榄油与葵花籽油所含脂肪酸分子的种类及数量的差异是造成它们对于细胞膜结构及血压影响不同的原因。另外还需要指出的是，以上结果来自于一个参与者人数非常少的小型医学试验，这个结论是否具有普遍适用性，仍然值得研究。
此外在2008年发表于《美国国家科学院院刊》的一项研究，利用初榨橄榄油或者是三油酸甘油酯（triolein，这是初榨橄榄油的主要成分，在甘油三酯结构式上面所含的三个脂肪酸分子都是油酸；参见一期关于脂肪结构的介绍），给实验用大鼠饲喂两周以后，发现血压有明显下降（http://www.pnas.org/content/105/37/13811.long）。研究人员认为至少在一定程度上，这是由于油酸可以改变细胞膜的组成结构，从而影响和一类被称为G蛋白质受体相互偶联的信号转导通路的活性（参见同一小组在2005年发表于《分子药物学》的研究文章，http://molpharm.aspetjournals.org/content/68/1/210.long）。
我此前提到，主干碳链长度及饱和性不一样的不同脂肪酸可以给细胞提供的能量大小不同，并且它们对于细胞功能的调节也可能不同。这些调节功能包括脂肪酸分子直接影响细胞膜的组成部分，或者影响细胞利用不同的蛋白质以及其它分子所进行的信号转导的活性，或者经由脂肪代谢形成中间产物，参与调控代谢或其它功能，等等。
首先，不同的脂肪酸分子，包括磷脂、糖脂以及胆固醇等，都是组成细胞膜的成分（如下图所示）。
图片来源：http://www.shmoop.com/biology-cells/plasma-membrane.html
其次，例如胰岛素通过结合作用于它的受体，行使代谢调控作用，而胰岛素受体就是一个分子结构复杂的跨膜蛋白质。在此需要细胞内一类被称为PI3K的磷酸化激酶，把磷酸基团转移至位于细胞膜内表面的磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2），将其激活转变为磷酯酰肌醇三磷酸（PIP3），由此征募结合下游的其它蛋白质，完成一个复杂的激酶调控过程。
此外油酸还可以增加脂肪的消耗– 例如在2013年发表于《生物化学杂志》上面的一篇文章，指出油酸可以提高一个叫做SIRT1的蛋白酶活性，并由此激活调控线粒体生物生成及其功能的重要转录因子PGC1 alpha以及脂肪代谢基因的表达（关于PGC1 alpha，请参见的一期）（http://www.jbc.org/content/288/10/7117.long）。
预防溃疡性结肠炎 – 例如在2014年发表于《欧洲肠道内科学及肝脏病学杂志》上面的文章，通过在英国调研一个拥有大约2.5万名个体的群体，发现在饮食中摄入更多的花生四烯酸（arachidonic acid）【这是一种ω-6多元不饱和脂肪酸，是合成可以诱导炎症反应的前列腺素（prostaglandin）E2以及白三烯（leukotriene）B4的前体】，与增加溃疡性结肠炎存在正面联系，其风险可以被增至6倍左右。与此相反，如果在饮食中摄入更多的油酸，与减少这种疾病的发生存在正面联系，其风险可以被降低约30倍左右（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24216567）。然而此项研究是一个关联性群体调查，难以准确评估饮食的成分及其所含脂肪酸的具体种类和数量；不仅如此，研究人员在2.5万名受试者中也只发现了26例溃疡性结肠炎患者，存在着明显的数据量不足的问题。
有助于改善2型糖尿病的病理 – 有关“地中海式饮食”降低2型糖尿病风险的研究，是与发现它可以降低心血管疾病风险及其相关死亡的研究（），在同一个群体中开展进行的。通过在西班牙的医疗机构，研究人员对于约3500名具有较高心血管疾病风险的个体进行了为期4年左右的观察，发现附加额外量特级初榨橄榄油的“地中海式饮食”可以降低罹患2型糖尿病的风险约40%左右。这项研究成果发表于《内科医学年鉴》2014年1月刊（http://annals.org/aim/article/1811025/prevention-diabetes-mediterranean-diets-subgroup-analysis-randomized-trial）。不过在我看来，尽管此研究具有一定的规模，而且设计合理，然而仍然存在临床试验个体数量不足的问题：例如在采纳低脂性饮食的对照组以及上述“地中海式饮食”的试验组之中（各有大约1000人左右），发生2型糖尿病的个体数目分别仅为101例以及80例。
在此，我想再提一下油酸可以降低罹患心血管疾病的风险。此前我所介绍过的有关研究，是以主动介入的临床试验方式，观察到在采纳“地中海式饮食”的基础之上，摄入额外量的特级初榨橄榄油，可以在相对于其它地区具有较高心血管疾病风险的西班牙人群中，降低其心血管事件的发生以及相关死亡率（一期）。需要注意的是，尽管作为橄榄油的一种主要成分，上述研究并未直接证明油酸就是产生健康效果的有效成分。
与此同时，在2013年发表于《美国医学营养学杂志》上面的一篇文章，通过综合分析截止于2011年的为期至少在6个月以上的20个随机对照临床试验，包括评估低碳水化合物、素食、低糖（如燕麦片、多数水果和蔬菜以及豆类和坚果等）、高纤维、高蛋白质以及“地中海式饮食”等不同食物，发现低碳水化合物、低糖、高蛋白质食物以及“地中海式饮食”都可以不同程度地改善血糖控制（以糖基化血红蛋白Hb1Ac的百分比浓度作为评估标准，参见的一期内容）。其中以“地中海式饮食”的作用最为明显，可以将糖基化Hb1Ac的百分比浓度的绝对值降低约0.5%左右（http://ajcn.nutrition.org/content/97/3/505.long）。与此同时，低碳水化合物食物以及“地中海式饮食”都达到了帮助减肥的目的，平均分别减少体重约0.7以及1.8公斤。此外，除了高蛋白质食物以外，上述几种食物均提高了高密度载脂蛋白胆固醇的浓度。
仔细思考这个结果，也会发现其中同样存在人数数量不足的问题 – 所有20个临床试验总共仅有约3000名受试者。此外如果联系到我们此前介绍过的美国南加州大学Valter Longo教授等人的研究（），也会注意到有关高蛋白质食物帮助控制血糖的结论在两项研究之间是相互矛盾的。在Longo等人的研究文章之中，指出高蛋白质食物（动物性以及植物性）可能会增加罹患2型糖尿病的风险；而长期食用富含动物性蛋白的食物，还会在65岁以下人群中增加罹患癌症的风险。
至于说到橄榄油或者油酸是如何帮助降低2型糖尿病风险的可能分子机制，在此我介绍一项有关研究工作。在发表于《脂类营养与疾病》杂志2009年6月刊上面的一篇文章中，研究人员利用体外培养的来自大鼠的胰岛细胞株系INS-1，发现油酸可以增强这种细胞分泌胰岛素的功能（https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-511X-8-25）。在此之前，我曾经提到长期存在的低量级炎症可能是超重／肥胖造成胰岛素抵抗现象，并且最终导致2型糖尿病的一个重要原因（）。以上研究也指出，油酸可以对抗由诱导炎症反应的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF alpha）所造成的对于胰岛素分泌的抑制作用。此外研究人员还发现，在由于饲喂含有大量饱和脂肪酸的食物所诱导的2型糖尿病小鼠模型之中，油酸可以有效地降低血糖水平。
当然，我们必须注意到，以上结论是来自于利用体外培养的细胞株系以及实验动物所获得的结果；而在实际工作之中，科研人员可能会忽略不同的细胞株系对于实验结果的影响，还有就是实验所采用的动物种类及其数量的问题。在一些研究文章之中，经常会看到作者试图利用为数总共不到两位数的动物个体的实验数据来支持或者反对他／她所想要传递的信息。然而考虑到实验数据所存在的不确定性，由此造成无法重复实验结果，很多发表的文章都备受质疑。此外还有很重要的一点是，实验动物是关在笼子里面，基本上处在一个恒定的环境之中，对它们进行操作观察，与对处于自然环境中的动物个体或者更进一步到人群个体进行干预，其结果的差别可能会是非常明显的。
油酸还可以保护细胞不受氧化自由基破坏– 例如挪威学者在发表于《脂类营养与疾病》杂志2007年9月刊上面的一篇综述文章中，着重介绍了牛奶的营养成分，特别指出牛奶脂肪中含有大量的油酸（可以高达25%至30%）（DOI: 10.1186/1476-511X-6-25）【1】。这篇文章在引言介绍部分，还专门提到挪威神话传说中的一头名叫“Audhumla”的母牛，演化来自于融化的冰水，用牛奶给地球上最早的叫做“Ymer”的生物提供了食物。该文同时提到，牛奶在全球范围内每年的人均消费差别很大，从冰岛、芬兰等国家的180公斤到日本、中国的50公斤不等。并且由于近年来对于牛奶以及奶制品的批评，特别是其中所含的饱和脂肪酸的指责，导致牛奶的消耗量出现了较大幅度的减少。作为一个不爱喝牛奶的人，我认为这篇文章很有意思，准备在谈完Omega类不饱和脂肪酸之后，专门行文介绍。
作者在文章中指出，由于双键的不稳定性，与多元不饱和脂肪酸脂肪酸（在碳链主干上具有至少两个或者以上-C=C-双键）相比，油酸这种只有一个碳碳双键的单元不饱和脂肪酸受到氧化自由基攻击而被破坏的可能性降低。这样细胞膜含有更多的油酸可以帮助保护细胞膜的功能。相关的研究证据可以追溯到1954年在“梅奥医院”工作的Ralph Holman博士所发表的文章，在此引用由澳大利亚的Anthony Hulbert教授等人所提供的的一篇综述文章中的图表加以说明（如下图所示）【2】。
图表来源：DOI:10.1152/physrev.00047.2006。对于不饱和脂肪酸而言，最容易被自由基氧化破话的碳原子是位于两个彼此临近的碳碳双键之间的碳原子，例如在-C=C-C-C=C-这个结构式正中间的那个碳原子。如果把属于ω-6多元不饱和脂肪酸具有两个双键的亚油酸（linoleic acid）被氧化的指数定义为1，那么属于ω-3多元不饱和脂肪酸具有六个双键的DHA（docosahexaenoic acid）的氧化指数为8，是油酸的氧化指数的320倍左右。
支持髓鞘的合成及功能 – 人体的很多神经细胞会通过轴突与其它细胞进行通讯联系，在轴突的外面通常都有一层被称为“髓磷脂”（myelin）的结构（如下图所示）；它就像是电缆线外层的绝缘胶皮一样，保护神经细胞并且防止“漏电”，帮助进行由电位运动所介导的信息传递。髓磷脂由70%脂肪及30%蛋白质组成，其中油酸是最常见的一种脂肪成分。髓磷脂与一种被称为“施旺细胞”（Schwann cell）的细胞可以形成“髓鞘”，包裹在轴突外面；除了具有保护作用以外，髓鞘还可以帮助电位以跳跃的方式在轴突上进行传递，并且还可以在一定情况之下，有助于受损的轴突进行修复。人体体内最长的轴突可以达到1米左右，从脊柱末端的坐骨神经细胞出发，延伸至双脚的大拇指；在通过具有髓鞘包埋支持的轴突之上，电位传递速率可以达到150米／秒，而在没有髓鞘的轴突上仅有0.5至10米／秒。
图片来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0025728/
有一种被称为“多发性硬化症”（multiple sclerosis，MS）的疾病会逐渐造成神经外部髓鞘以及髓磷脂保护层的破坏，由此影响到中枢神经、脊髓以及眼部功能等，造成平衡失调、瘫痪、认知障碍、失明以及长期疼痛等症状。多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，对于它的发病原因没有足够的了解，目前也没有有效的治疗办法。
考虑到目前大多数人从食物中摄取的油酸数量是足够甚至过量的，即便在致病原因不明的情况之下，除非油酸的代谢出现重大缺陷，由于缺乏它而导致多发性硬化症的可能性也是比较小的。尽管有一些机构建议患有这种疾病的病人增加补充多元不饱和脂肪酸，特别是来自于亚麻籽而并非鱼油的ω-3类脂肪酸（https://overcomingms.org/recovery-program/supplements/essential-fatty-acid-supplements/），然而就我所看到的临床试验研究结果，似乎并不支持它们的辅助治疗作用 – 例如发表于《自然|临床实践神经学》2009年2月刊的一篇综述文章（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19194388）以及《神经病学档案》2012年8月刊的一篇临床试验报道文章（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22507886）。
最后根据在2013年2月份发表的一篇综述性文章【3】，可以将油酸对于人体健康以及疾病产生影响的途径及作用机制，简单地归纳列举如下：
降低炎症反应
减少自身免疫反应
降低血压
加速伤口愈合（通过一氧化氮NO的调控作用）
增加药物吸收
抑制癌症（作用机制及效果存在争议）
以及抑制病原体和抑制白细胞活性（同样存在争议）等。
如上图所示 – 来自于原文，加以中文注释。请注意在原图的左下角，作者在“血压 blood pressure”旁边加上一个代表下降减少的箭头。 这个下降箭头有些“画蛇添足”的意思，因为油酸的实际作用是降低血压，而并非反过来抑制“血压的降低”。
此外对于橄榄油，特别是纯度很高的“特级初榨橄榄油”（extra virgin olive oil，EVOO）是否适合煎鱼、炒菜，似乎网上的声音是要看它的发烟点温度 – 这个温度在195°C至220°C，而炒菜温度在100°C至150°C，面包烘培在160°C至200°C，蔬菜油的发烟温度在150°C至160°C；这样看来，只要EVOO的确是真货，并且保证其中杂质含量符合标准，完全是可以用于炒菜的。不过仍然需要控制油温，并且所有含有不饱和脂肪酸的植物油，只要是在长时间加热情况之下，都会产生反式脂肪酸，并且还会形成环化产物、氧化聚合产物以及热分解产物等有害物质。
如果不采用高品质橄榄油，那么在中国人常用的烹饪食用油之中，所含脂肪酸的种类及数量如何呢？
高油酸型：橄榄油以及茶籽油。菜籽油和橄榄油类似，其油酸含量可达80%以上；不过与大豆油相比，它们的维生素E含量不高。
均衡型：花生油、芝麻油、米糠油以及低芥酸菜籽油。花生油所含饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的比例大概是3∶4∶3，油酸含量大概是茶籽油的一半左右 – 不过请注意花生容易被致癌物黄曲霉素污染。此外芝麻油以及低芥酸菜籽油与花生油的情况类似，也属于均衡性植物油。
高亚油酸型：大豆油、玉米油、葵花籽油以及小麦胚芽油。大豆油的脂肪酸组成为亚油酸（ω-6多元不饱和）52%、油酸（ω-9单元不饱和）22%、亚麻酸（ω-3多元不饱和）7%和棕榈酸（ω-7单元不饱和）11%左右。大豆油、玉米油及葵花籽油含有较多维生素E，此外大豆油韩卵磷脂，葵花籽油含有植物固醇、磷脂以及更多的抗氧化成分。注意这些油类含有较多不饱和脂肪酸，不宜高温使用。
以上信息来源：http://www.shanghai.gov.cn/nw2/nw2314/nw2315/nw17239/nw26487/u21aw1078809.html
在这一期中，我主要介绍了ω-9单元不饱和脂肪酸（油酸）对于人体健康的影响。在下一期中，我将继续讨论ω-3以及ω-6多元不饱和脂肪酸（未完待续）。
参考文献：
【1】Haug,A., Hstmark, A.T., Harstad, O.M. Bovine milk in human nutrition-- a review. （关于牛奶和人类营养的综述）, Lipids Health Dis. 2007 Sep 25;6:25.（https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-511X-6-25）
【2】Hulbert,A.J., Pamplona, R., Buffenstein, R., Buttemer, W.A.. Life and death: metabolic rate, membrane composition, and life span of animals. （寿命及死亡：动物的代谢速率、细胞膜成分以及寿命之间的关系）, Physiol Rev. 2007 Oct;87(4):1175-213..（http://physrev.physiology.org/content/87/4/1175.long）
【3】Sales-Campos,H., Souza, P.R., Peghini, B.C., da Silva, J.S., Cardoso, C.R.. An overview of the modulatory effects ofoleic acid in health and disease. （油酸对于健康及疾病的调控作用的综述）, Mini Rev Med Chem. 2013 Feb;13(2):201-10.（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23278117）
封面图片来源：https://pixabay.com/en/olive-oil-salad-dressing-cooking-968657/
科学编辑：西岩 执行编辑：杨明
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